Доклинические исследования

  • 34 страницы
  • 12 источников
  • Добавлена 14.12.2013
800 руб.
  • Содержание
  • Часть работы
  • Список литературы
  • Вопросы/Ответы
Содержание 2
Введение 3
1. Доклинические испытания 5
2. Стандартные операционные процедуры (СОПы) 8
3. Материалы доклинического исследования 15
4. Протокол доклинического исследования 18
6. Доклинические исследования тромболитического препарата фортелизин 25
7. Ошибки доклинических исследований 29
Вывод: 30
Заключение 31
Список литературы 33
Фрагмент для ознакомления

Известно, что эндотелиновая система сердца тесно связана с NO-синтазной системой. Ингибиторы NO-синтазы могут изменять эффекты ЕТ-1 на сердце, а доноры NO оказывают антиаритмогенное действие на миокард. Однако ряд вопросов, связанных с изучением взаимодействия этих систем и их роли в развитии аритмии, изучены не достаточно. Известно также, что подходы к антиаритмической фармакотерапии в клинической практике за последние 10-15 лет претерпели радикальные изменения. Автономная нервная система принимает непосредственное участие в развитии данного типа аритмии. Причём, блокада парасимпатической нервной системы приводит к снижению вариабельности ЧСС и аритмии на ЕТ-1 главным образом за счёт устранения последствий блокады эндогенного оксида азота. Тогда как блокада симпатической нервной системы подавляет аритмогенность собственно ЕТ-1.


6. Доклинические исследования тромболитического препарата фортелизин

В настоящее время инфаркт миокарда продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем отечественного здравоохранения. Тромболитическая терапия остается методом выбора лечения больных инфарктом миокарда.
Фортелизин - это иновационный отечественный препарат, разработанный фармацевтической компанией «СупраГен» для лечения больныхс острым инфарктом миокарда.
Для внедрения препарата Фортелизин в широкую отечественную клиническую практику необходимо было провести его доклиническое изучение в соответствии с действующим законодательством РФ.
Доклинические исследования:
Доклиническое (токсикологическое) изучение отечественного фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин®, проведенное в соответствии с действующим законодательством РФ и требо -ваниями, изложенными в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2005), показало, что препарат является малотоксичным при однократном внутрибрюшинном введении мышам линии BALB/C и внутривенном введении кроликам. Установлено, что однократное внутрибрюшинное введение мышам линии BALB/C препарата Фортелизин® в диапазоне испытанных доз 1250–28 750 мг/кг не вызывает каких-либо признаков интоксикации и гибели животных.
Дальнейшее увеличение доз Фортелизина® ограничивалось максимально допустимым объемом жидкости при данном способе однократного введения мышам. Высшая из испытанных на мышах доза препарата 28 750 мг/кг более чем в 216 000 раз превышала высшую терапевтическую дозу, рекомендованную для человека (10 мг на человека, или 0,133 мкг/кг). При этом не выявлено существенных половых различий в чувствительности мышей линии BALB/с для человека (10 мг на человека, или 0,133 мкг/кг). При этом не выявлено существенных половых различий в чувствительности мышей линии BALB/с к токсическому действию препарата.
Субстанция препарата Фортелизин® при однократном внутривенном введении кроликам в дозе 5,2 мг/кг (40-кратная высшая терапевтическая доза для человека) хорошо переносилась животными и не вызывала токсических проявлений. Изучение токсичности препарата Фортелизин® в условиях субхронических экспериментов проводилось на кроликах при ежедневном в течение 2 недель внутривенном введении субстанции препарата в дозе 2,66 и 1,33 мкг/кг в готовой лекарственной форме (стерильный лиофилизированный порошок по 10 мг во флаконах). Испытанные в субхронических опытах на кроликах дозы препарата превышали высшую терапевтическую дозу для человека в 10 и 20 раз. Как показали проведенные исследования, Фортелизин® в испытанных дозах 2,66 мг/кг (субстанция) и 1,33 мкг/кг (готовая лекарственная форма) в 2-недельных субхронических опытах на кроликах хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, функциональное состояние основных органов и систем организма подопытных животных (по данным использованных биохимических тестов и ЭКГ).
Отсутствие токсических повреждений внутренних органов и местнораздражающего действия, связанных с введением препарата Фортелизин®, подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных после окончания субхронических экспериментов. При оценке мутагенности Фортелизина® изучена способность препарата вызывать генные мутации у индикаторных штаммов бактерий в тесте Эймса, вызывать хромосомные аберрации в клетках костного мозга млекопитающих и влиять на количество доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей. В результате проведенных исследований установлено, что Фортелизин® не обладает мутагенными свойствами. В испытанной дозе 2,66 мкг/кг (20-кратная высшая терапевтическая доза, рекомендованная для человека) при ежедневном внутрибрюшинном введении беременным крысам с 1-го по 19-й день гестации Фортелизин® не влиял на прибавку массы тела беременных крыс, продолжительность беременности, количество желтых тел, мест имплантации, массу тела эмбрионов, их краниокаудальный размер, показатели пред- и постимплантационной гибели плодов, а также постнатальное развитие крысят.
В испытанной дозе 2,66 мкг/кг Фортелизин® не вызывал каких-либо уродств и пороков развития эмбрионов. При 2-кратном в неделю в течение 10 недель внутрибрюшинном введении препарата Фортелизин в дозе 2,66 мг/кг крысам-самцам линии Вистар и при ежедневном в течение 2 недель введении крысам-самкам не установлено влияния препарата на репродуктивную функцию животных. При изучении аллергизирующих свойств препарата Фортелизин® на морских свинках установлено, что при 5-кратном внутрибрюшинном введении в сенсибилизирующих дозах 0,665 и 1,33 мкг/кг и внутрибрюшинном введении разрешающей дозы препарата (1,33 мкг/кг) на 14-й и 21-й дни после сенсибилизации Фортелизин® не вызывает анафилактического шока.
Препарат в испытанных дозах и схемах сенсибилизации не оказывает аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности замедленного типа на морских свинках и в реакции подколенного узла у мышей. В испытанных дозах 2,66 и 1,33 мкг/кг (20- и 10- кратные высшие терапевтические дозы, рекомендованные для человека) Фортелизин® не влияет на число антителобразующих и ядросодержащих клеток в селезенке мышей, а также на реакцию гиперчувствительности замедленного типа у мышей. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния Фортелизина® на гуморальный и клеточный иммунитет, а следовательно об отсутствии у препарата иммунотоксичности.
Результаты проведенного доклинического (токсикологического) изучения препарата Фортел зин® позволило рекомендовать его для клинических исследований у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. После проведения экспертизы материалов докли- нического изучения препарата Фортелизин® было получено разрешение Росздравнадзора на проведение его клинического исследования в рамках I–II фазы.



7. Ошибки доклинических исследований

При экспертизе результатов сравнительного токсикологического исследования воспроизведённых препаратов отмечаются случаи существенного расхождения параметров токсичности одних и тех же препаратов в отчетах от разных производителей. При этом нередко отсутствует достаточно подробное описание условий эксперимента, характеристик экспериментальных животных и тестируемого вещества (экспериментальной формы препарата), обоснование выбора доз и анализ полученных результатов с учетом параметров токсичности препарата по литературным данным. Несмотря на то, что определенные количественные колебания токсичности обусловлены допустимой погрешностью эксперимента при изменении характеристик тест-объекта и исследуемого вещества , существенные расхождения результатов могут свидетельствовать как о некорректном проведении эксперимента, так и об отсутствии контроля качества тестируемого вещества или неадекватном выборе исследуемых доз.
Методологические недостатки не позволяют сделать однозначного заключения об идентичности токсических свойств разработанного препарата и его аналога, зарегистрированного в РФ. Причиной этого часто является серьезный дефект дизайна исследования – использование в эксперименте нетоксичных доз, что противоречит методологическим принципам токсикологических исследований. Фактически, в эксперименте не выявляются токсические эффекты, и, следовательно, отсутствует возможность сравнения их параметров. В подобных случаях заключение токсикологической экспертизы может содержать указание о возможном различии переносимости препаратов в клинике, что следует рассматривать как токсикологическое основание для рассмотреня вопроса о целесообразности проведения предрегистрационных клинических исследований воспроизведенного препарата.

Вывод:
Информативность сравнительных токсикологических исследований и корректность выводов о токсичности воспроизведенных препаратов зависит от адекватности выбора исследуемых доз, в которых препараты должны вызывать регистрируемые токсические эффекты
Адекватный выбор препарата сравнения для оценки токсикологических свойств нового воспроизведенного препарата позволит объективно идентичность профиля его безопасности и гарантировать выход на фармацевтический рынок лекарственных средств высокого качества.
Для оценки корректности проведенных исследований и исключения методологической погрешности, влияющей на параметры токсичности, необходимы тщательное документирование в отчете условий эксперимента, характеристик тест-объекта и тестируемого вещества, а также анализ полученных результатов с учетом литературных данных [11].




Заключение

Протоколы на серию продукции и упаковку серии продукции.
Для каждой серии или части серии продукции должны составляться протокол на серию продукции и протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке.
Протокол на серию должен быть составлен в соответствии с промышленным регламентом и технологическими инструкциями. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Протоколы на упаковку серии продукции должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
Перед началом любого технологического процесса или любой упаковочной операции необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.
Протоколы на упаковку серии продукции оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.
Инструкции и протоколы по приемке серии продукции, отбору проб и проведению испытаний.
Приемка. Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.
Отбор проб. В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции.
Проведение испытаний. Должны быть разработаны и утверждены методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.
Внедрение правил отвечает не только интересам потребителей лекарственных средств, но и создает преимущества для производителя, а именно возрастает привлекательность предприятия для инвесторов, существенно сокращаются затраты по отзывам и переработке, резко возрастает экспортный потенциал.
Таким образом, переход российских фармацевтических предприятий на производство в соответствии с международными требованиями, несомненно, придаст отечественным лекарствам статус конкурентоспособных препаратов, и будет способствовать повышению обеспеченности населения и учреждений здравоохранения качественными и высокоэффективными лекарственными препаратами.

Список литературы

Федеральный закон Российской Федерации от 22.06.1998 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах»;
Федеральный закон от 22.08.2004 г. N 122-ФЗ «О внесении изменений в законодательные акты Российской Федерации и признании утратившими силу некоторых законодательных актов Российской Федерации в связи с принятием Федеральных законов "О внесении изменений и дополнений в Федеральный закон "Об общих принципах организации законодательных (представительных) и исполнительных органов государственной власти субъектов Российской Федерации" и "Об общих принципах организации местного самоуправления в Российской Федерации»;
ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»;
ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования»;
ОСТ 91500.05.0007-2003 «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях. Основные положения»;
ОСТ 91500.05.0005-2002 «Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения»;
Астафьева, Л.И. Внедрение Правил GMP / Л.И. Астафьева // Технология чистоты. - 2012. - № 2. - 13-14.
Младенцев А. Л. Внедрение стандартов GMP как фактор повышения конкурентоспособности российских предприятий / А. Л. Младенцев // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №5. - 26-27.
Мешковский А. О национальной лекарственной политике / А. Мешковский // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №4. - 9-18.
Макаров О. В. Прогноз устойчивого развития фармацевтической отрасли / О. В. Макаров, С. В. Никулина, Н. В. Пятигорская // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №6. - 65-68.
Иммел Б. Краткая история создания правил GMP в фармацевтической промышленности / Б. Иммел // Фармацевтическая промышленность. - 2011. - № 3. – 30-33.
12.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ./ Р.У Хабриева// Москва 2005 г.













25


1. Федеральный закон Российской Федерации от 22.06.1998 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах»;
2. Федеральный закон от 22.08.2004 г. N 122-ФЗ «О внесении изменений в законодательные акты Российской Федерации и признании утратившими силу некоторых законодательных актов Российской Федерации в связи с принятием Федеральных законов "О внесении изменений и дополнений в Федеральный закон "Об общих принципах организации законодательных (представительных) и исполнительных органов государственной власти субъектов Российской Федерации" и "Об общих принципах организации местного самоуправления в Российской Федерации»;
3. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»;
4. ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования»;
5. ОСТ 91500.05.0007-2003 «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях. Основные положения»;
6. ОСТ 91500.05.0005-2002 «Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения»;
7. Астафьева, Л.И. Внедрение Правил GMP / Л.И. Астафьева // Технология чистоты. - 2012. - № 2. - 13-14.
8. Младенцев А. Л. Внедрение стандартов GMP как фактор повышения конкурентоспособности российских предприятий / А. Л. Младенцев // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №5. - 26-27.
9. Мешковский А. О национальной лекарственной политике / А. Мешковский // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №4. - 9-18.
10. Макаров О. В. Прогноз устойчивого развития фармацевтической отрасли / О. В. Макаров, С. В. Никулина, Н. В. Пятигорская // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №6. - 65-68.
11. Иммел Б. Краткая история создания правил GMP в фармацевтической промышленности / Б. Иммел // Фармацевтическая промышленность. - 2011. - № 3. – 30-33.
12.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ./ Р.У Хабриева// Москва 2005 г.

Клинические исследования на человеке

Современная медицина немыслима без активных научных экспериментов и исследований. Новые препараты и добавки, методы обследования, методы лечения должны пройти тщательную апробацию. В связи с этим возникает ряд важных этических проблем, главной из которых является, вероятно, как совместить научные интересы и пользу для конкретного испытуемого. Без сомнения, эта проблема должна быть решена, исходя из кантовского принципа: человек не средство, а цель. Врач-экспериментатор, проводящий исследование, обязан руководствоваться приоритетом блага пациента над общественной полезно и научных интересов.

Приведем несколько примеров. В 1932 году, в городе Таскиги (штат Алабама) Департамента здравоохранения США было проведено исследование естественного течения сифилиса у 399 афроамериканцев. Исследование продолжалось до 1972 года. Он был остановлен через утечки информации в СМИ (первоначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Некоторые пациенты в это время умерли от сифилиса, другие - от осложнений, вызванных им.

Введены в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты были первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворяется в растворителях привыкли, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим был диэтиленгликоль - ядовитый растворитель и химический аналог антифриза. Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приема препарата. Компания-производитель предприняла различные меры, чтобы вывести лекарство передвижения. Однако, то, что был уже продан, унес жизни 107 человек, большинство из которых были дети.

Импульс для развития всеобъемлющих правил проведения клинических исследований была катастрофа с талидомидом, вспышка в 1959 - 1961, Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендуется для использования беременным. С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленных приемом талидомида.

Узнать стоимость работы