разработка технологии микрокапсулирования

Компонент для маскировки вкуса также может быть добавлен в оболочку миникапсул, что в некоторых случаях может исключить необходимость дальнейшего покрытия. Кроме капсулированных антибиотиков (ампициллин, окси-тетрациклин, фузидат натрия, хлорамфеникол, гризеофульвин, канамицин, линкомицин и др.), витаминных препаратов (жир печени палтуса, витамин А, Д и др.) выпускают противосудорожные средства в капсулах (параметадион, триметадион, этоксуксимид, дифенилгидантоин и др.), антиаритмические средства (хинидин сульфат, прокаинамид гидрохлорид и др.), снотворные и седативные средства (барбамил, хлоралгидрат, люминал, этаминал-натрий и др.), транквилизаторы (хлордиазепоксид, элениум и др.), сосудосуживающие (эфедрин и др.), антигельммнтные (тетрахлорэтилен), слабительные (диоктилсульфонксинат натрия), диуретики (триамтерен), обезболивающие (декстропропоксифен), гипохолестеринемические (хлофибрейт) и другие лекарственные средства. Особенно разнообразны комбинации аск с различными веществами, в том числе с аскорбиновой кислотой, атропином, барбитуратами, камфорой, порошком Довера, сульфатом натрия, фенацетином, эфедрином и др. Так,£например, препарат «Alcaps» состоит из аспирина, фенобарбитала, аскорбиновой кислоты, эфедрина хлористоводородного (фирма Arlington); препарат «Paadon» содержит аск, фенобарбитал, алкалоиды белладонны, ацетофенетидин (фирма «Rorer»); препарат «Bellaturic» состоит из атропина сернокислого, барбитала, гиосциамина сернокислого, гиосцина бромистоводородного (фирма Entlcail); препарат «Semhyten» содержит рутин, аскорбиновую кислоту, маннитол, гексанитрат, фенобарбитал, теофиллин (фирма Massengil.)2.2. Технология изготовления микрокапсулВ качестве капсулируемого вещества был выбран риванол (этакридина лактат) – лекарственное средство акридинового ряда. В настоящее время риванол широко применяется как антисептик для наружного и внутреннего введения, а также с профилактической целью, причем отмечают значительную дезинфицирующую силу, купирование болезненного процесса, заживление ран первичным натяжением, ускорение образования демаркационной линии [Майский 2003]. Этакридина лактат обладает достаточно низкой устойчивостью к внешним воздействиям, а микрокапсулирование позволяет повысить эту устойчивость [Солодовник 1980]. Микрокапсулирование этакридина лактата проводили физико-химическим методом, основанным на замене растворителя [Маркович 2011]. В качестве оболочки микрокапсул использовали поливинилпирролидон (ПВП), так как он индифферентен для организма, не расщепляется ферментами и выводится в неизмененном виде.Для получения продукта с заданным набором свойств подбирались оптимальный состав микрокапсул и условия проведения процесса. При этом варьировались массовое соотношение вещество – полимер, а также способ диспергирования образующейся суспензии. Для диспергирования реакционной системы применялись интенсивное перемешивание на магнитной мешалке и измельчение на ультразвуковом диспергаторе. Опытным путем установлено, что использование ультразвуковой установки как диспергатора суспензии нецелесообразно, так как в этом случае полимер, как правило, не покрывал поверхность риванола и полученный продукт представлял собой не микрокапсулы, а смесь двух субстанций. К тому же выход целевого продукта был слишком мал (~ 20–30%). Самым оптимальнымспособомявлялосьиспользованиемагнитноймешалкидляподдержания тонкой дисперсии в условиях охлаждения реакционной смеси до t~50C. В этом случае выход целевого продукта составлял ~80–85%.Микрокапсулирование риванола в ПВП в соотношении 1:1 позволило перевести водорастворимый субстрат в продукт, образующий в воде ультрамикрогетерогенную суспензию. Данный факт подтвержден фотографиями сделанными на рамоновском микроскопе Omega Scope AIST-NT. На фотографиях изображены структурированные системы, образовавшиеся при высыхании тонкой пленки 1%-ной водной суспензии микрокапсул риванола в ПВП. При анализе рисунка 1 можно утверждать, что частицы расположены не хаотически, а выстроены в определенном порядке, просматривается наличие капиллярных волн, а в некоторых случаях образование фракталов [Koennings 2007, Широкова 2010]. Этот факт косвенным образом свидетельствует о том, что водную суспензию микрокапсул составляют наноразмерныечастицы.Рис. 3. Фракталы, образовавшиеся из 1% водной суспензии риванола вПВПКоличественный состав получаемых микрокапсул (а именно процентное содержание риванола) в продукте устанавливался методом УФ-спектроскопии, на спектрофотометре Shimadzu UV 1800 и методом ВЭЖХ с масс- и УФ-детекторами на хроматографе Waters MSD SQD-ESI.При спектрофотометрическом исследовании предварительно был снят УФ спектр водного раствора риванола. Экспериментально была выбрана оптимальная область длин волн, содержащая все характеристические полосы поглощения риванола. УФ-спектр риванола приведен на рисунке 4. Как видно из приведенного спектра, максимумы поглощения наблюдаются при следующих длинах волн: 410, 362 нм, соответствующих поглощению ауксохромных групп –NH2, –OC2H5. Исходя из полученной информации количественный анализ проводился по результатам обработки спектров при указанных длинах волн. Это позволило исключить ошибку определения, связанную с погрешностью в приготовлениирастворов.Рис. 2. УФ-спектр водного раствора риванолаДля определения количества риванола в микрокапсулах был построен градуировочный график серии водных растворов этакридина лактата в интервале концентраций от 0,0003 до 0,005% масс. (рис. 5).Рис. 5. Зависимости оптической плотности от концентрации водного раствора риванолаНа следующем этапе была определена оптическая плотность водного раствора микрокапсулированного в ПВП риванола на всех характеристических длинах волн. Массовую долю риванола в микрокапсулах вычисляли по уравнениям градуировочных кривых. Полученные данные приведены в таблице.Таблица 4 - Количественное определение риванола в микрокапсуле методом УФ- спектроскопииλ, нм410362Оптическая0,2170,465плотность0,2150,4630,2190,467W, %, масс62,700±0,00561,360±0,005Количественное содержание риванола в микрокапсулах, определенное спектрофотометрически, хорошо коррелирует с данными, полученными методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс- и УФ-детекторами на хроматографе Waters MSD SQD – ESI (офВЭЖХ; детекторы: спектрофотометрический, 220 нм, масс-спектрометрический, ESI, 95-700 Da, source t –140º, desolvataion t –400º, cone 40V, capillare 3kV; колонка Acquity BEH C18 2.1mm × 50mm*1.7um; подвижная фаза: вода (0,1 % муравьиная кислота) – ацетонитрил (0,1 % муравьиная кислота); режим элюирования – градиентный: 0,4 мл/мин).Количественный хроматографический анализ выполнялся по методу градуировочного графика (рис. 6).Рис. 6. Зависимость площади пика от концентрации водного раствора риванолаЗная уравнение градуировочной кривой и используя основные характеристики хроматографирования раствора микрокапсул (time – 2,21; height – 4879856640; area – 787153984.00; area% – 100), определили количественное содержание этакридина лактата в микрокапрсуле –59,985±3,903%.Таким образом, установлено, что риванол, инкапсулированный в поливинилпирролидон может, образовывать нанодисперсные водные суспензии, которые, вероятнее всего, представляют собой исходное вещество (риванол), солюбилизированное ПВП. Ожидается, что риванол, закапсулированный таким образом в оболочку из ПВП, обладает значительно большей устойчивостью к действию факторов окружающей среды и может служить источником для создания новых лекарственныхформ.Количественный анализ инкапсулированных продуктов возможен методами УФ-спектроскопии и ВЭЖХ без проведения специальной пробоподготовки. Приведенные здесь методики количественного анализа полученных микрокапсул достоверны, воспроизводимы и могут быть использованы для исследования любых других инкапсулированных продуктов.2.3 Перспективы использования микрокапсул в фармацевтической практикеВ настоящее время диапазон областей практического использования микрокапсулированных веществ очень велик – от медицины до космических исследований. Микрокапсулы используют при изготовлении клеевых материалов, красителей, кормовых продуктов, удобрений, косметических товаров, фотоматериалов, продуктов бытовой химии, магнитных веществ, герметиков для авиастроения, самокопирующей бумаги и т.д.Микрокапсулирование открывает интересные перспективы использования многих лекарственных веществ, по сравнению с использованием их в виде традиционных лекарственных форм. Так, например, нитроглицерин в таблетках широко применяется как спазмолитическое средство при стенокардии, главным образом для купирования острых приступов спазмов коронарных сосудов. Однако для предупреждения приступов он мало пригоден из-за кратковременного периода действия. В тоже время микрокапсулированный нитроглицерин, обладающий способностью длительно высвобождаться в организме, весьма эффективен при использовании для предупреждения приступов стенокардии при хронической коронарной недостаточности.Получение микрокапсулированных препаратов пролонгированного действия особенно важно при лечении психических больных, которые даже в условиях стационара отказываются от частого приема лекарств.Применение микрокапсул не ограничивается только целью медикаментозной терапии. Перспективным направлением в области технологии является получение микрокапсул с растворами белков, микрокапсулированных ферментов, антидотов. Микрокапсулирование позволяет также предохранять ферменты от инактивации в результате образования антител-иммуноглобулинов при инъекционном введении.Большой интерес представляет применение микрокапсул с полиуретановой оболочкой, содержащих водные суспензии антидотов: активированного угля, ионообменных смол и других соединений, характеризующихся способностью к связыванию и инактивации токсических веществ, образующихся и циркулирующих в крови в процессе различных патологий. Практически единственным средством борьбы до недавнего времени с летальными исходами в таких случаях и при острых отравлениях экзогенными ядами оставался гемодиализ с помощью аппаратов типа «искусственная почка». В результате направленных исследований была создана миниатюрная система очистки крови микрокапсулами благодаря их большой удельной поверхности. При этом кровь освобождается также от аммиака. Подобная система может быть эффективно использована при лечении ряда заболеваний почек.Достижением фармацевтической индустрии является микрокапсулированные антагонисты некоторых наркотиков с продленным действием в течение 14-17 суток при инъекционном введении в организм. Не требует объяснений, насколько важна сейчас проблема лечения больных с длительным пристрастием к наркотическим веществам.Перспективной областью микрокапсулирования является создание так называемых «искусственных клеток», т.е. заключение в полупроницаемые оболочки живых клеток со всеми их сложными ферментными системами и органеллами, которые при введении способны корректировать ферментную недостаточность организма, а также оказывать лечебное действие.Микрокапсулы в качестве носителей используются в терапевтических системах с обратной связью. Основным компонентом такой системы является макромолекулярная полимерная мембрана, регулирующая отдачу и фиксацию лекарственного вещества в зависимости от его содержания в крови. Такая са-МИКРОКАПСУЛЫморегуляция осуществляется благодаря тому, что макромолекулы используемого полимера обладают способностью изменять свою конформацию в зависимости от концентрации активного агента в крови. В США разработана подобная система для регулирования содержания инсулина в крови у диабетиков. Специалисты Израиля разработали подкожную систему доставки инсулина, скорость высвобождения из которой регулируется ультразвуковым датчиком, реагирующим на уровень инсулина в крови. Система состоит из полимерной матрицы, инсулина и фермента, способствующего превращению глюкозы в глюкуроновую кислоту.Кнастоящему времени созданы препараты на основе наночастиц с нейротропными (фенобарбитал, диазепам), противовоспалительными средствами, инсулином, простагландинами и др. Они также перспективны для применения в онкологии при химиоэмболизации, которая позволяет не только перекрыть артерию, питающую опухоль, но и проводить локальную терапию цитостатикамивтечение нескольких дней или недель.Кэтой же группе относятся липидные микросферы с размером не более 0,2 мкм, которые оказались чрезвычайно полезными для растворимых в липидах лекарств. На их основе разработаны липидные эмульсии, которые используют для внутривенного введения и парентерального питания больных.Приведенные перспективы развития технологии микрокапсулирования позволяют сделать вывод, что в настоящее время, а особенно в будущем, создание новых лекарственных форм выходит далеко за пределы фармации, так как разработка механических и электронно-механических экстракорпоральных и имплантируемых устройств для регулируемого высвобождения лекарственных веществ требует привлечения специалистов и предприятий электронной промышленности; а исследования по нанокапсулам и липосомальным формам – участия специалистов в области клеточной биологии и биофизики.Разработка новых технологий микрокапсулирования лекарственных веществ применительно к условиям отечественного производства является актуальной задачей фармацевтической науки. Это позволит выпускать качественные микрокапсулированные препараты, способствующие быстрому выздоровлению и применению их при самых различных заболеваниях[26]. Таким образом, микрокапсулирование - это перспективный метод создания инновационных лекарственных форм с пролонгированным действием, позволяющий расширить номенклатуру лекарственных препаратов и изменить подходы к лечению отдельных социально значимых заболеваний - туберкулеза, онкозаболеваний, токсикомании, требующих длительной терапии достаточно токсичными веществами. ЗАКЛЮЧЕНИЕВ заключении отметим, что микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Иллюстрацией возможностей капсулирования является применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме. Особенно эффективно сочетание обычного (быстровсасывающегося) нитроглицерина совместно с микрокапсулированным. Микрокапсулирование существенно улучшает технологические и функциональные свойства самых различных продуктов и значительно расширяет область их применения. С его помощью можно решать многие проблемы, например, снижать токсичность, летучесть продуктов, изменять плотность, маскировать цвет, вкус, запах и защищать содержимое ядра МК от воздействия внешней среды [9,120]. В работе содержится описание всех стадий технологического процесса производства капсул, начиная с характеристики исходного сырья, способов получения желатиновой массы, промышленных способов изготовления желатиновых оболочек — формирования капсул, их наполнения, контроля качества, современный ассортимент капсулированных препаратов. Так же большое внимание уделено микрокапсуликрованию: методам микрокапсулирования, вспомогательным веществам, аппаратуре. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫCapgemini Consulting. Estimated Annual Pharmaceutical Revenue Loss Due to Medication Non-Adherence / Capgemini Consulting // Ref. Libr. - 2014. DiNunzio J.C.  Pharm Technol, Drug Deliv Supp / J.C. DiNunzio // Ref – 2010. № 31. Р. 30-37.Fahr   A. Expert Opin Drug Deliv / A. Fahr, X. Liu // Ref - (2007. №4 (4). P. 403-416.Fule R., Asian J Pharm Sci. / R. Fule, P. Amin // online -  DOI 10.1016/j.ajps.2013.№12. Р.4.Gowda D.V. Int J Pharm Bio Sci / D.V. Gowda, M.S. Khan,  R. Nagendra // Ref – 2010. №1 (4). Р. 459-466.Kesisoglou F. AAPS J /F. Kesisoglou, Y. Wu // Ref – 2008 № 10 (4) Р. 516-525.Kushwaha V, Bhowmick A, Behera B.K, Ray A.R. Sustained release of antimicrobial drugs from polyvinylalcohol and gum arabica blend matrix. Art Cells Blood Subst Immobilization Biotechnol // 1998; №26. Р.159-172.Lipinski C.A. Adv Drug Deliv / C.A. Lipinski // Ref – 2001. № 46 (1-3). Р.3-26. Пожалуйста, не забудьте правильно оформить цитату: Савченко С.О. МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ // Научное сообщество студентов: МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: сб. ст. по мат. XLIV междунар. студ. науч.-практ. конф. № 9(44). URL: https://sibac.info/archive/meghdis/9(44).pdf (дата обращения: 18.05.2020) Гаммель И.В. Исследование физико-химических свойств и специфической активности осетрового жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах / И.В. Гаммель, А.И. Тенцова // Фармация. — 1997. — №6.-0. 15-19. Государственная фармакопея XII РФ ч.1 / «Издательство «Науч. эксп. средств мед. применения», 2008.- 704с. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. — X изд.- М.: Медицина, 1997. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. — XI изд., доп. — М.: Медицина, 1997.- Вып.1,2. Давыдов А. Б. Микрокапсулирование / А. Б. Давыдов, В. Д. Солодовник // Энциклопедия полимеров; Ред. коллегия: В. А. Кабанов (глав. ред.) [и др.]. — Т. 2.: Л-И. — М.: Советская энциклопедия, 1974. — С. 247—258. Иванова Т.В. Желатиновые капсулы с препаратов полиненасыщенных жирных кислот микробиологического происхождения / Т.В. Иванова, Н.С. Николаенко, Н.К. Бабанова//Фармация. — 1995. — №6. — С. 10-12.Изучение высвобождения циклоспорина А т укго из капсулиро- ванных лекарственных форм / Арзамасцев А.П. [и др.] // Химико — фармацевтический журнал.- 2006.- №2.- С. 40-43.Капсулы р-каротина 0,01 г.// Фармация. — 1997. — №2. — С. 38.Коренева М.В. Разработка состава и технологии оральных лекарственных форм клиндамицина гидрохларида// Автореф. дис … канд. фармац. наук. М., 1992.-24с.Лебеденко В.Я. Математическая модель технологического процесса микрокапсулирования / В.Я. Лебеденко, Н.И. Танкович // Фармация. — 1983. — №2. — С. 17-19.Лебеденко В.Я. Микрокапсулы — новая лекарственная форма: (обзор) / В.Я. Лебеденко, В.П. Грядунова, В.И. Донцова // Фармация. — 1979. — №4. — С. 68-74.Лившиц В.Ц. Лекарственные формы на основе биоструктурирующихся полимеров: (обзор) / В.Ц. Лившиц, Г.Е. Зайков // Хим.- фарм. журн. — 1991. — №1. — С.15-25.Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд.- М.: Новая Волна, 2006.- 1206 с.Микрокапсулирование и микрогранулирование / под ред. В.А. Членова.- М., 1979. — сб. трудов №12. — 154 с.Муравьев И.А. Влияние микрокапсулирования на скорость высвобождения эуфиллина из таблеток / И.А. Муравьев, И.Н. Андреева //Фармация. — 1987. — №2. — С. 19-21.Муравьев И.А. Технология лекарств / И.А. Муравьев.- М.: Медицина, 1980.-Т. 1.-704с.Муравьев И.А. Технология лекарств / И.А. Муравьев.- М.: Медицина, 1980.- Т.2.-704сМуравьев И.А.Оптимизация технологии микрокапсулирования теофиллина / И.А. Муравьев, И.Н. Андреева //Фармация. — 1987. — №5. — С. 6-9.Ольшанская О.В. Биофармацевтические исследования капсул противоопухолевого вещества спироброминаУ О.В. Ольшанская [и др.] // Фармация. — 1988. — №3. — С. 23-26.Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» Регистр лекарственных средств России.- М., 2000.-1375с.Солодкая Т.И. Особенности получения и свойства таблеток мика- лита / Т.И. Солодкая, В.Я. Лебеденко, В.Д. Солодовник // Фармация. — 1983.-№4.-С.29-31.Солодовник В. Д. Микрокапсулирование. — М.: Химия, 1980. — 216 с.Солодовник В.Д. Микрокапсулирование / В.Д. Солодовник.- М.: Химия, 1980. — 216с.Справочник фармацевта/ Под ред. А.И. Тенцовой.- М., 1981. 383с.Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Вып.1.-М.: ГЕОТАР Медицина, 2000.- 975с.Шигарова Л.В. Разработка гранулированной лекарственной формы сухого экстракта корня женьшеня в капсулах / Л.В. Шигарова, С.А. Минина // Хим.-фарм. журн. — 2000. — №7. — С. 38-40. Щедрина Л.А. Микрокапсулированная форма маслянного раствора дибунола/Л.А. Щедрина [и др.] // Фармация. -1983. — №4.- С. 24-29.