Анализ лекарственных средств и лекарственных форм из группы производных пурина.

Пурины дают одну интенсивную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм, «о все они имеют одинаковые максимум и интенсивность поглощения, поэтому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим, т. е. групповым методом.
Применяются и другие методы количественного определения пуриновых алкалоидов и их производных в зависимости от индивидуальности каждого препарата.
5. Методики выполнения анализа
5.1. Анализ субстанции кофеина
Описание. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристалличе ский порошок без запаха, горьковатого вкуса.
Растворимость. Медленно растворим в воде (1:60), легко растворим в горячей
воде и хлороформе, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в эфире.
Подлинность.
0,01 г препарата следует поместить в фарфоровую чашку, прибавить 10 капель разведенной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпарить на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.
0,01 г препарата растворить в 10 мл воды. К 5 мл полученного раствора прибавить по каплям 0,1% раствор танина; образуется белый, осадок, который растворяется в избытке реактива.
0,01 г препарата растворить в 10 мл воды. К 5 мл полученного раствора прибавить по каплям 0,1% раствор танина; образуется белый, осадок, который растворяется в избытке реактива.
0,05 г препарата растворить в 5 мл горячей воды, охладить, добавить 10 капель 0,1 н. раствора йода; не должно появиться ни осадка, ни помутнения. При прибавлении нескольких капель разведенной соляной кислоты образуется бурый осадок, растворимый в избытке щелочи.
Кислотность и щелочность. 0,2 г препарата растворить в 10 мл свеже-прокипяченной воды. При добавлении к охлажденному раствору 5 капель тимолфталеина не должно появляться голубое окрашивание. Последнее должно появляться при добавлении не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра.
Посторонние алкалоиды. 10 мл раствора препарата (1:100) не должны давать
помутнения от прибавления нескольких капель реактива Майера.
Органические примеси. 0,3 г препарата должны быть растворимы в 3 мл концентрированной серной кислоты, а так же в 3 мл концентрированной азотной кислоты с образованием прозрачных, бесцветных растворов.
Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) сушат при 800С до постоянного веса. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 8,5% для кофеина моногидрата, и 0,5 % для безводного кофеина.
Количественное определение. Около 0,15 г (точная навеска) препарата предварительно высушенного при 800С до постоянной массы растворить в 10 мл уксусного анагидрида при нагревании на водяной бане, прибавить 20 мл бензола, 5 капель раствора индикатора кристаллического фиолетового и титровать 0,1 н раствором хлорной кислоты до получения желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 н раствора хлорной кислоты соответствует 0,01942 г кофеина, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99%.
Альтернативный метод: Около 0,05 г препарата (точная навеска поместить в мерную колбу емкостью 50 мл, растворить в 10 мл горячей воды, охладить, прибавить 5 мл разведенной серной кислоты, 25 мл 0,1 моль/л раствора йода, довести водой до метки, перемешать. Через 15 минут следует профильтровать, отбрасывая первые 5-10 мл фильтрата. 25 мл фильтрата (берут пипеткой) титруют раствором натрия тиосульфата 0,1 моль/л. Параллельно проводят контрольный опыт.
5.2. Анализ субстанции кофеин бензоата натрия
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.
Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте.
Подлинность.
0,5 г препарата растворяют в 3 мл воды, добавляя 1 мл раствора едкого натра, 10 мл хлороформа и взбалтывают в течение 1-2 минут. Хлороформный раствор фильтруют через фильтр с безводным сульфатом натрия и выпаривают хлороформ на водяной бане. Остаток дает реакции подлинности характерные для кофеина.
Раствор препарата дает реакцию на бензоаты.
Кислотность и щелочность: К раствору 0,25 г препарата в 5 мл свеже-прокипяченной и охлажденной воды прибавляют насколько капель раствора фенолфталеина.
Раствор не должен окрашиваться в розовый цвет. Розовая окраска должна появляться от прибавления не более 0,15 мл 0,05 н. раствора гидроксида натрия.
Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) сушат при 800С до постоянного веса. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 5 %.
Количественное определение.
Кофеин: Около 0,3 г (точная навеска) препарата растворяют в 30 мл воды в мерной колбе емкостью 100 мл. К раствору прибавляют 10 мл разведенной серной кислоты, 50 мл раствора йода (0,1 моль/л), объем раствора доводят водой до метки и перемешивают. После отстаивание в течение 15 минут раствор быстро фильтруют через слой ваты в сухую колбу, прикрывая воронку часовым стеклом. Первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают. Переносят 50 мл фильтрата в колбу и избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата (0,1 моль/л) до обесцвечивания (индикатор –
крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 моль/л раствора йода (УЧ . I2) соответствует 0,004855 г кофеина, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 38, 0% и не более 40,0 %
Бензоат натрия: Около 0,15 г препарата (точная масса) растворяют в 10 мл воды в колбе с притертой пробкой вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл эфира, 2-3 капли смешанного индикатора (2 капли раствора метилового оранжевого и 1 капля раствора метиленового синего) и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до появления сиреневой окраски водного слоя. В конце титрования содержимое колбы хорошо встряхивают.
При использовании в качестве индикатора метилового оранжевого, титрование проводят до розовой окраски водного слоя.
1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 0,01441 г бензоата натрия, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 58,0% и не более 62,0%.
5.3. Анализ субстанции теофиллина
Описание. Белые кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде и 95% спирте, эфире и хлороформе, легко растворим в горячей воде и горячем 95% спирте, растворим в кислотах и растворах щелочей.
Подлинность.
0,05 г препарата помещают в фарфоровую чашку, прибавляют 10 капель разведенной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.
К 0,5 г препарата прибавляют 2 мл 0,1 н. раствора едкого натра, встряхивают в течение 2 минут и фильтруют . К фильтрату прибавляют 3 капли 2% раствора хлорида кобальта и перемешивают; образуется белый с розоватым оттенком осадок (отличие от теобромина и кофеина).
Кислотность и щелочность. 0,5 г препарата растворяют в 75 мл свежепрокипяченной воды и прибавляют1 каплю раствора метилового красного; появившееся красное окрашивание должно переходить в желтое от прибавления не более 0,4 мл 0,05 н. раствора едкого натра.
Другие пуриновые основания. Раствор 0,2 г препарата в 5 мл раствора аммиака должен быть прозрачным и бесцветным.
Органические примеси. Раствор 0,1 г препарата в 2 мл концентрированной серной кислоты должен быть прозрачным и бесцветным.
Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) сушат при 100 - 1050С до постоянного веса. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 9,5%.
Количественное определение. Около 0,4 г (точная навеска) предварительно высушенного препарата растворяют в 100 мл кипящей воды (предварительно прокипяченной в течение 5 минут). К охлажденному раствору прибавляют 25 мл 0,1 моль/л раствора нитрата серебра, 1-1,5 мл раствора фенолового красного и титруют 0,1 моль/л раствором едкого натра до появления фиолетово-красного окрашивания.
1 мл 0,1 моль/л раствора едкого натра соответствует 0,01802 г теофиллина, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99%.
5.4. Анализ субстанции эуфиллина
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислый газ, при этом растворимость уменьшается.
Растворимость. Растворим в воде. Водные растворы препарата имеют щелоч-
нуюреакцию.
Подлинность.
0,1 г препарата растворяют в 4 мл воды. 1 мл этого раствора помещают в фарфоровую чашку, прибавляют 5 капель разведенной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется пурпурно-красное окрашивание.
К 3 мл того же раствора прибавляют 5 капель раствора сульфата меди; появляется яркое фиолетовое окрашивание.
Количественное определение.
Этилендиамин: Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 25 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты до оранжево-розовой окраски (индикатор – метиловый оранжевый)
1 мл 0,1 моль/л раствора хлористоводородной кислоты соответствует 0,003005 г этилендиамина, которого в препарате должно быть 14,0 – 18,0% Теофиллин: Около 0,4 г (точная навеска) помещают в широкую коническую колбу вместимостью 250 мл и сушат в сушильном шкафу при 125-1300С до исчезновения запаха аминов (около 2,5 ч). Высушенную массу растворяют в 100 мл кипящей воды (предварительно прокипяченной в течение 5 минут). К охлажденному раствору прибавляют 25 мл 0,1 моль/л раствора нитрата серебра, 1-1,5 мл раствора фенолового красного и титруют 0,1 моль/л раствором едкого
натра до появления фиолетово-красного окрашивания.
1 мл 0,1 моль/л раствора едкого натра соответствует 0,01802 г теофиллина, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99%




Заключение

Природными источниками пуриновых алкалоидов служат тропические растения: чай китайский, кофейное дерево, дерево кола и др. Из сырья, получаемого от этих растений, производят продукты, которые используются (в быту) для приготовления тонизирующих напитков. Для медицинских целей, в настоящее время, пуриновые алкалоиды получают синтетическим и полусинтетическим методами. Поэтому значение растений, как источников алкалоидов, снизилось. Пуриновые алкалоиды служат сырьем для получения синтетических препаратов на их основе. Теофиллин служит для получения дипрофиллина, а теобромин - пентоксифиллина.
В медицине препараты кофеина имеют широкое применение. Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает комплексный препарат «Цитрамон С», содержащий кофеин, папаверина гидрохлорид, анальгин. Препарат применяется для снятия спазмов сосудов головного мозга. Способность кофеина образовывать стойкие двойные соли с солями органических кислот, лежит в основе получения кофеина - бензоата натрия. Аналогичные свойства проявляет теофиллин (препарат «Эуфиллин»). Все препараты являются вазодилатирующими и ангиопротекторными средствами. Пентоксифиллин оказывает еще антиагрегатное и антитромбическое действие. Его назначают при нарушениях периферического кровообращения, цереброваскулярной патологии, применяют в офтальмологии и оториноларингологии. Все препараты выпускаются в виде таблеток, а препараты, хорошо растворяющиеся в воде еще и в растворах для иньекций.

Список литературы (добить до 20 источников, расположить в алфавитном порядке и оформить в соответствии с ГОСТом)
Беликов В.Г., Вергейчик Е.Н. Использование производной спектрофотометрии для определения теофиллина и эуфиллина в лекарственных смесях. // II съезд фармацевтов Азербайбжана: Матер. конф.-Баку, 1983. С. 51-52.
Беликов В.Г., Степанюк С. Н. Расширение области применения дифференциального метода // Хим.-фармац. журн. 1982. № 10 С. 1253-1255.
Березин Б.Д., Ломова Т.Н. Реакции диссоциации комплексных соединений. М.: Мир, 2007, - 278 с.
Биологический энциклопедический словарь. / Гл. ред. М.С. Гиляров; Редкол.: А.А. Бабаев, Г.Г. Винберг, Г.А. Заварзин и др. — 2-е изд., исправл. — М.: Сов. Энциклопедия, 1986. — 864 с.
Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/ МЗ СССР.- 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1987.- 336 с.
Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издание (1 часть) М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. – 696 с.
Гринберг А.А. Ведение в химию комплексных соединений. М.: Химия, 1971, - 628 с.
Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996. – 464 с.
Литвинова Т.Н., Выскубова Н.К., Ненашева Л.В. Биогенные элементы. Комплексные соединения. М.: Феникс, 2009, - 288 с.
Манорик П.А. Разнолигандные биокоординационные соединения металлов в химии, биологии, медицине. Киев: Наукова думка, 1991, - 242 с.
Медицинская энциклопедия: http://www.usp.org
Пилипенко А.Т., Тананайко М.М. Разнолигандные и разнометальные комплексы и их применение в аналитической химии. М: Химия, 1983, - 224 с.
Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. Казань: Наука, 2001. - 376 с.
Похлёбкин В.В. Чай, его история, свойства и употребление. М.: Центрполиграф, 2004. - 121 с.
Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. Арзамасцева А.П. М.: Медицина, 2001. – 384 с.
Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. 3-е изд. М.: Мир, 2007. – 191 с.
Травень В.Ф. Органическая химия: В 2 тт: Т. 1: Учебник для вузов: Санкт-Петербург, 2008.- 727 с.
Установление подлинности неизвестного лекарственного вещества. Методические указания / Сост. И.Г. Виттенберг, Н.И. Котова, Д.П. Севбо, С.Н. Трусов. – СПб.: СПХФА, 2000. – 20 с.
Фармацевтическая химия / Под ред. Арзамасцева А.П. М.: Гэотар-Мед, 2009. - 640 с.
Харкевич Д. Фармакология. 3-е издание, переработано и дополнено. М.: Медицина, 1987. – 560 с.












2